Здоровье - медицинский портал Азербайджана

Сегодня мы расскажем о состоянии фармацевтической индустрии, о том, как она развивалась о наиболее замечательных лекарствах прошлого, настоящего и будущего.  Современная медицина немыслима без лекарственных средств. До сих пор до 95 % врачебных назначений – это лекарственные препараты. Можно сказать, что лекарства - это целый отдельный мир, в котором пересекаются самые различные интересы, от научных до политических.

В наше же время, когда полноценная жизнь и успех неразрывно ассоциируются со здоровьем, его поддержание, в том числе с помощью лекарств, становится особенно важным. Широкое внедрение современных медикаментов уже позволило значительно увеличить среднюю продолжительность жизни во всем мире, и прогнозируется, что в дальнейшем продолжительность жизни людей будет только расти. Такие достижения были бы невозможны без развития современной фармацевтической индустрии и постоянного совершенствования методов лекарственной терапии. При этом в истории открытия лекарств было несколько этапов, когда внедрение новых технологий создавало предпосылки для появления принципиально новых классов лекарственных средств. В частности, развитие методов органического синтеза запустило эру лекарств - малых молекул; появление биотехнологических методов привело к широкому внедрению биологических препаратов; а исследования в области клеточных и генных технологий на наших глазах создают наиболее продвинутый на сегодняшний день класс лекарств - передовую терапию (advanced therapy).

Лекарства - это высокоинновационная сфера.

По уровню инновационности современная фармпромышленность не уступает ни космической, ни оборонной. Сейчас легче запустить в космос спутник, чем разработать новый оригинальный препарат. Каждый новый препарат - это событие. Их выпускается всё меньше, а затраты на изготовление каждого — всё выше. В год разрабатывается не больше 40–50 новых молекул, из них успешных - только около половины. Каждая новая молекула - это новые возможности в лечении заболевания. В одной из научных публикаций французские исследователи опубликовали такое наблюдение: в XX веке человечество каждую минуту старело на 45 секунд. То есть продолжительность жизни человечества все время увеличивается. В экономически благополучных странах основной вклад в увеличение продолжительности жизни внесли как раз инновационные лекарственные средства.

Финансовый интерес. Со стороны инвесторов и бизнеса существует колоссальный интерес к фармацевтическому рынку, в том числе и к российскому. Если когда-то весь объем российского фармацевтического рынка был сопоставим с объемами продаж одного препарата-блокбастера, то сейчас отечественный фармрынок входит в число 15 крупнейших мировых фармацевтических рынков, а скоро, наверное, войдет в первую десятку.

Государственный интерес. Специфика фармацевтической сферы бизнеса в том, что это наиболее регулируемый рынок. Вы не найдете другой отрасли с таким количеством регуляторных механизмов, какое есть в сфере обращения лекарственных средств. Это связано с тем, что потребитель не может сам судить о качестве лекарственного средства, поэтому во всех странах мира ответственность за качество лекарств несет государство. Особенность лекарства как продукта в том, что оно находится под контролем государства на протяжении всего жизненного цикла - от разработки до утилизации.

Медицинский интерес. Конечно, лекарственные средства - важнейший ресурс для современной медицины, что делает рынок лекарственных средств совершенно уникальным. В отличие от абсолютного большинства других рынков, здесь особым образом принимается решение о покупке. Если на других рынках идет воздействие на потребителя для того, чтобы он приобрел тот или иной товар, то на фармацевтическом рынке есть промежуточное звено - врач, который принимает решение, какое лекарство назначить пациенту. Еще одно звено — аптечный работник, который также косвенно может влиять на принятие решения. Следует заметить, что в перспективе, в связи с введением выписки лекарственных средств по МНН, роль аптечного работника существенно возрастет.

Со времени зарождения фарминдустрия преобразилась в огромную высокотехнологичную отрасль, которая оценивается в $1,1 трлн и при этом не прекращает расти. По прогнозам экспертов, при среднегодовом росте в 3–6% к 2024 году размер лекарственной индустрии на рынке может достигнуть $1,5 трлн. Стоит отметить, что львиная доля этого объема приходится на крупные фармкомпании, проводящие массированные исследования и разработки, неотъемлемо сопровождающие создание новых лекарственных препаратов.

Открытия на рынке биотехнологических препаратов продолжаются. Например, в 2012 году ученые из Университета Чили успешно протестировали вакцину против менингококка В. Это штамм бактерии, которая вызывает опасные менингококковые болезни. А в 2013 году новые технологии позволили выпустить специальный тест на рак легких, который помогает поставить диагноз по одному выдоху с 83-процентной точностью. Раньше для выявления этого заболевания нужно было проходить дорогостоящие и сложные процедуры.

Создание эффективных противовирусных лекарств - дело весьма непростое, и исторически их разработка была медленной и полной препятствий. И если антибактериальные препараты всего за тридцать с лишним лет прошли путь от впервые синтезированного сальварсана до выделения целого ряда используемых по сей день антибиотиков, то противовирусным средствам понадобилось почти 60 лет для достижения современного уровня эффективности.

Поначалу создание противовирусных лекарств было затруднено отсутствием адекватных моделей для изучения вируса in vitro: нужны были клеточные культуры, имитирующие взаимодействие вирус-хозяин, ведь только так можно проверить действенность потенциального лекарства. Первые подобные клеточные системы появились в 1950-х годах, однако пригодная для вируса гепатита С линия клеток гепатоцеллюлярной карциномы человека Huh-7 появилась лишь в 2001 году.

Разработка эффективных противовирусных препаратов стала плодом внедрения научных достижений в фарминдустрию, что придало новый импульс и шарм высоких технологий немного хаотичному до того процессу создания лекарств. В анти-HCV терапии это привело к смене парадигмы: стандарт медицинской помощи образца 2001–2011 годов (интерферон + рибавирин с невысокой эффективностью, зато массой побочных эффектов) сменился лечением препаратами, действующими непосредственно на вирус. Это стало возможным, в том числе, благодаря изучению цикла репликации НСV и роли в этом процессе вирусных ферментов. Ингибирование фермента NS5B одобренным в 2013 году софосбувиром позволило успешно лечить НСV практически в 100% случаев всего за 12 недель при незначительных побочных эффектах [14]. Это стало настоящей революцией, поскольку успешное лечение стало возможным практически для всех пациентов.

Несмотря на то, что сердечно-сосудистые заболевания до сих пор остаются в топе основных причин смертности, с 1950-х годов в их лечении удалось добиться значительного прогресса благодаря появлению новых классов лекарств. 

В 1960–1970-х годах разработали так называемые бета-блокаторы — вещества, способные связываться с β-адренорецепторами [17], [18] в клетках сердца и препятствовать связыванию с этими рецепторами нейромедиаторов адреналина и норадреналина, снижая частоту сокращений сердца и уменьшая тем самым нагрузку на него.

Другой класс созданных в 1960-х кардиопротекторов — блокаторы кальциевых каналов (или антагонисты кальция) — блокируют прохождение ионов кальция в клетку, предотвращая излишнюю стимуляцию сердечной мышцы.

В 1970–1980-х годах были разработаны статины - препараты, ингибирующие HMG-CoA редуктазу — фермент, участвующий в процессе биосинтеза холестерина в печени. Ранее считалось, что избыток холестерина в организме безусловно вреден с точки зрения сердечно-сосудистых заболеваний , а потому разработка ингибиторов этого фермента надолго захватила умы исследователей.

Многие заболевания сопровождаются воспалением, являющимся в здоровом организме нормальной ответной реакцией на повреждение тканей или попадание в организм чужеродных агентов. Тем не менее часто воспаление бывает весьма болезненным, и создание противовоспалительных препаратов, снимающих такие симптомы и облегчающих течение заболеваний, помогло улучшить самочувствие огромного количества людей. Рассмотрим создание двух альтернативных групп противовоспалительных средств: кортикостероидов и нестероидных противовоспалительных препаратов.

В 1930-х годах Эдвард Кендалл и Тадеуш Рейхштейн выделили гормоны коры надпочечников и описали их структуру, а в 1948–1949 годах при содействии заведующего ревматологическим отделением знаменитой клиники Мэйо доктора Филипа Хенча выделенное из коры надпочечников «вещество E» (впоследствии названное кортизоном) успешно протестировали на пациентах с ревматоидным артритом. Выяснилось, что этот гормон обладает противовоспалительным действием, что позволило в 1950 году зарегистрировать его синтетический аналог как лекарство. Впоследствии синтезировали и внедрили множество синтетических аналогов природных гормонов - кортикостероидов, - и ныне они используются практически повсеместно, причем не только в виде отдельных лекарств, но и в составе различных комбинированных препаратов. «За открытия гормонов коры надпочечников, их структуры и биологических эффектов» Эдвард Кендалл, Тадеуш Рейхштейн и Филип Хенч в 1950 году получили Нобелевскую премию.

Альтернативой кортикостероидам является другой обширный класс органических соединений - нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Своего рода пробным камнем для этих лекарств стал аспирин — препарат, ингибирующий циклооксигеназу с последующим снижением образования медиаторов воспаления - простагландинов. Аналогичным образом действуют и другие НПВП .

Первыми неаспириновыми НПВП стали индометацин (1964 г.) и ибупрофен (1969), а затем появилось множество препаратов этого класса, и сегодня это одни из наиболее часто используемых во всем мире лекарств.

Первые успехи в создании малых молекул, способных подавлять рост опухолей, можно отнести к 1940-м годам, когда американские фармакологи Луис С. Гудман и Альфред Гилман в ходе химиотерапии опухолей впервые испытали алкилирующие агенты: аналоги токсичного иприта, применявшегося в ходе Первой мировой войны в качестве отравляющего газа. Эти испытания оказались небезуспешными, и в последующие годы был разработан целый ряд химиотерапевтических препаратов, способных уничтожать опухолевые клетки и тем самым останавливать или замедлять течение онкологических болезней. Механизм действия химиотерапевтических препаратов в большинстве случаев связан с определенным воздействием на клеточный цикл, в результате которого деление опухолевых клеток оказывается нарушенным, а сами клетки погибают.

К сожалению, химиотерапевтические агенты уничтожают как раковые, так и нормальные клетки — особенно быстро делящиеся. Этим вызвано множество тяжелых побочных эффектов. Понимание ограниченности химиотерапевтических препаратов заставляло врачей и исследователей искать вещества, способные избирательно воздействовать на опухолевые клетки, не затрагивая нормальные. В 1990-х годах такие возможности появились благодаря развитию фундаментальной науки: методы молекулярной биологии помогли находить гены и белки, ответственные за образование отдельных видов опухолей, а развитие диагностики позволило выявлять такие случаи клинически.

В свою очередь, прогресс в химии позволил создавать обширные библиотеки синтетических веществ, а развитие структурной биологии дало возможность изучения онкологических мишеней и подбора молекул, бьющих точно в цель. Технический прогресс позволил проводить роботизированное тестирование  до нескольких миллионов синтетических молекул за раз и отбирать наилучшим образом связывающиеся с мишенями и оказывающие наиболее интенсивный эффект молекулы-кандидаты.

Все это подготовило почву для таргетной терапии и появления лекарств, прицельно бьющих по молекулярным онкологическим мишеням.

Первой таргетной малой молекулой стал ингибитор тирозинкиназ иматиниб («Гливек») — препарат, совершивший настоящую революцию в онкологии, позволив успешно лечить больных с хроническим миелолейкозом - диагнозом, бывшим до этого фактически смертельным приговором. 

Ингибирование «Гливеком» BCR-ABL помогает блокировать аномально активированные сигнальные каскады и притормозить патологическое деление, останавливая тем самым и развитие заболевания. «Гливек» был первым протеинкиназным ингибитором, специфически воздействующим на сигнальный путь, запускающий деление клеток, однако впоследствии было выпущено множество других препаратов этого класса.

В 1970-х годах была разработана технология генной инженерии, позволившая помещать нужные генетические последовательности в клетки-продуценты, а затем культивировать последние с получением целевых белков — продуктов внедренных генов. Это дало возможность создавать генно-инженерные лекарства, и первой компанией, выпустившей на рынок подобный продукт, была Eli Lilly, в 1982 году запустившая продажи хумулина — человеческого инсулина, синтезированного в клетках E. сoli.

Три года спустя две группы исследователей, возглавляемых Фу-Куен Линем в Чикаго и Кеннетом Джейкобсом в Бостоне, независимо друг от друга смогли внедрить ген человеческого эритропоэтина в клетки яичника китайского хомячка (chinese hamster ovary, CHO) и синтезировать в них белок. Это послужило основой для производства препарата человеческого эритропоэтина (утвержден FDA в 1989 году), ставшего одним из первых рекомбинантных препаратов, продуцируемых линиями клеток млекопитающих. Использование таких клеток в качестве систем экспрессии открыло возможности биотехнологического производства сложных белков, требующих неосуществимых в бактериальных клетках посттрансляционных модификаций.

Уже не первый год идет битва за открытие препарата для лечения болезни Альцгеймера, на сегодняшний день неизлечимой. Целый ряд фармацевтических компаний занимаются разработкой препаратов для терапии этого заболевания. Администрация американского президента даже объявила о принятии Национального плана борьбы с болезнью Альцгеймера, по которому при поддержке правительства ученые должны будут разработать способ эффективного лечения и профилактики этого смертельного неврологического заболевания к 2025 году.

При разработке новых препаратов сегодня используются даже нанотехнологии. Например, в 2012 году американские исследователи сообщили о совместной разработке наночастиц, которые удалось запрограммировать таким образом, что они транспортируют прикрепленные препараты исключительно в поджелудочную железу. Если на основе этих частиц удастся выпустить препараты для больных сахарным диабетом I типа, это позволит в несколько сотен раз повысить эффективность применения препаратов для лечения этого заболевания.

Несмотря на высокую стоимость, инновационные препараты помогают не только улучшить качество и продолжительность жизни пациентов, но и в конечном итоге позволяют сократить расходы на здравоохранение. Как подсчитали специалисты лаборатории фармакоэкономических исследований Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, использование глюкозоснижающих препаратов для лечения диабетической ретинопатии и слепоты может сэкономить для российского бюджета более миллиарда долларов за счет того, что снизится инвалидизация пациентов и сократится потребность в пособиях по инвалидности.

Сегодня особенно актуальна разработка лекарств для таких групп населения, как дети и пожилые люди, поскольку специальных препаратов для них недостаточно. Однако постепенно появляются всё новые препараты для этих групп населения. В частности, сегодня в разработке у американских биофармацевтических компаний находятся 282 препарата для применения в педиатрии. Это препараты для лечения онкозаболеваний, инфекционных болезней, генетических расстройств, неврологических расстройств и других заболеваний

Таким образом, постепенно происходит переход от универсальной медицины к стратифицированной, а затем, хочется верить, сможет быть осуществлен и переход к персонализированной медицине. Эта эволюция происходит медленно, поскольку экономически наиболее выгодны блокбастеры, которые производятся и продаются в больших объемах и, соответственно, стоят недорого. Сегментбастеры имеют уже более высокую цену, а цена нишбастеров пока что остается заоблачной.

Совсем недавно, в мае 2019 года, FDA одобрило первую генную терапию Zolgensma (рис. 31), предназначенную для лечения спинальной мышечной атрофии (SMA) - редкого наследственного заболевания, занимающего, тем не менее, второе место по распространенности среди коренного европейского населения после муковисцидоза, а еще являющегося основной генетической причиной детской смертности.

Другим потенциальным блокбастером является разрабатываемый биофармацевтической компанией Abbvie упадацитиниб — малая молекула, ингибирующая особые внутриклеточные тирозинкиназы (янус-киназы), участвующие в передаче сигнала к биосинтезу через так называемый JAK-STAT сигнальный путь. Упадацитиниб предполагает возможность лечения таких распространенных аутоиммунных болезней , как ревматоидный артрит, болезнь Крона, атопический дерматит и псориатический артрит.

Биофармацевтическая компания Global Blood Therapeutics (GBT) разрабатывает препарат Voxelotor для лечения серповидно-клеточной анемии - редкого, но достаточно известного заболевания, более широко распространенного в странах центральной Африки. Эта болезнь - канонический пример генетического заболевания.

 

        Лекарственная индустрия прошла длинный и непростой путь от известного еще в древнем мире использования естественных экстрактов до создания самых последних приложений инновационной терапии. Все это стало следствием развития естественных наук, понимания биологических механизмов, лежащих в основе заболеваний, и развития современных технологий клеточной и генной инженерии, позволивших создавать лечение, которое еще совсем недавно казалось почти фантастикой.

        Уже сегодня клеточная и генная терапии помогают продлевать жизни людей и дают шанс на полное излечение при ранее безнадежных диагнозах. И хотя сейчас они еще остаются во многом «сырой» технологией, сложной и финансово затратной, к работе над ее улучшением подключены огромные ресурсы, и работа эта небезуспешна. А значит, мы можем надеяться, что передовые технологии, сулящие ныне совершенно фантастические перспективы, в один прекрасный день будут реализованы в полной мере и станут воплощенной мечтой человечества о медицине будущего, в которой предотвращение и лечение даже самых страшных болезней является не более чем обыденной реальностью.